加工流程長且難度高、工藝復雜，滿足不了個體化治療的目的。隨著材料學和計算機輔助工程學的高速發(fā)展，3D 打印技術為個性化治療手段的實現提供了新的思路。

1、3D 打印技術概況

3D 打印技術，即快速成型技術的一種，是以數字模型文件為基礎，通過軟件分層離散和數控成型系統，利用熱熔噴嘴、激光束等方式將粉末狀金屬或塑料等可粘合的材料進行逐層堆積，最終疊加成型來構造物體 [3]?！胺謱又圃?、逐層疊加”是其核心原理 [4]。目前現有的 3D 打印技術主要有：電子束熔化成型（EBM）、選擇性激光燒結（SLS）、直接金屬激光燒結（DMLS）、熔融層積成型（FDM）、激光熔敷技術（LENS）、立體平板印刷技術（SLA）、三維噴印（3DP）、DLP 激光成型技術、UV 紫外線成型技術、LOM 分層實體制造技術等 [5]。常用于 3D 打印的材料主要有：金屬、陶瓷、高分子材料等。經過幾十年的發(fā)展，3D 打印技術逐漸在工業(yè)設計、汽車、航天、建筑、醫(yī)療、教育等領域中得到了廣泛應用。這種數字化制造模式突破了傳統工藝的局限性，縮短了產品設計與制作的時程，簡化了制造的復雜度，能夠完全滿足個性化定制服務的要求與目的。

2、3D 打印鈦合金的工藝

與傳統工藝相比，采用 3D 打印技術制造個性化外科植入物的優(yōu)勢主要體現在：3D 打印自由成型的特點可以快速、精確地定制內植入物，可以克服傳統通用內植入物的形狀與人體不相容以及其力學性能不達標的難題 [6] ；在有復雜結構及難加工的產品制造時，個性化定制微觀結構尤其是多孔貫通結構，不僅可以滿足特定的理化性能，還可增強生物組織相容性。這一系列的優(yōu)勢可以有效克服植入物普遍存在的應力屏蔽和生物活性低的難題。目前 3D 打印鈦合金常用并應用最廣的是 SLM 技術和 EBM 技術。

選擇性激光熔化成型（Selective Laser Melting，SLM）[7] 是采用激光作為熱源選擇性地照射預先鋪好的粉末材料來實現快速熔化成型。其工作原理主要是在惰性氣體保護的環(huán)境下，儀器設備按照系統設計模式所生成的填充掃描路徑來控制激光束進行選區(qū)熔融各層粉末。接著平臺下移，再次鋪粉燒結，循環(huán)往復，至整體成型。

惰性氣體的保護避免了金屬在高溫下與其他氣體發(fā)生反應。SLM 技術成型材料十分廣泛、用料節(jié)省并可回收、不需設計制備復雜的支撐系統，這一系列優(yōu)點使得 SLM 技術的應用也越來越廣泛。但 SLM 也存在有一些缺陷：因為激光器功率和掃描振鏡偏轉角度有限，由 SLM 制備的零件尺寸范圍會存在限制；高功率的激光器與高質量的光學設備機器制造成本高，這在一定程度上增加了經濟負擔；由于 SLM 技術中使用了粉末材料，成型件表面質量可能會存在問題，這就需要產品進行二次加工才能用于后續(xù)工作；在加工過程中還可能會出現球化和翹曲的缺陷，這就需要進一步嚴格優(yōu)化加工程序 [8]。

電子束熔融成型（Electron beam melting，EBM）是在真空環(huán)境中采用電子束作為熱源來逐層融化金屬粉末以增材制造的工藝方法。其工作原理是：預先鋪粉，高能電子束偏轉后聚焦產生高能量在局部微小區(qū)域內使掃描到的粉末層產生高溫乃至熔融，經過電子束連續(xù)掃描產生能量使得熔池之間相互融合并凝固，連接成線狀和面狀金屬層。當前層加工結束后，重復鋪粉操作至成型。在生產過程中，EBM 采用真空熔煉環(huán)境既保證了材料的高強度，又可避免合金的氧化。與SLM 相比，EBM 主要的優(yōu)勢在于 [9~10] ：高效產生的電子束功率消耗電力少、產出速度高，使整機實際總功率高；電子束的偏轉不用移動設備部件，進一步提高了掃描速度；良好的熱環(huán)境下使得 3D 打印制件的形狀穩(wěn)定性得以保證，并保證其靜態(tài)力學性能，滿足生物學要求，且金屬粉末還可以循環(huán)利用。

3、3D 打印外科植入物的現狀與進展

采用 3D 打印的外科植入物與矯形器械在骨科領域中有很好的應用前景。現在也有越來越多的 3D 打印植入材料如助聽器、假肢、骨科手術個性化導板、人工關節(jié)、人工外耳、個性化種植牙等應用于臨床個體化治療。

據報道，2014 年北京大學的研究人員成功為一名 12 歲男孩植入了個性化設計有微孔洞的 3D打印人工脊椎，這在世界是第一例。同年醫(yī)生和科學家為英國蘇格蘭一名 5 歲女童裝上 3D 打印的專用手掌假肢。解放軍第四一一醫(yī)院口腔?？浦行?[11] 采用 EBM 技術成功地為一名下頜骨半側切除患者定制并植入了解剖形態(tài)高度個體化仿真的下頜骨鈦合金植入物，手術中患者病變下頜骨的切除與個體化功能修復一次完成，缺損下頜骨得到個體化修復重建，術后效果滿意。Lethaus B等研究人員 [12] 給下頜骨切除的 20 位患者采用 3D 打印技術重新構建骨與微血管皮瓣，縮短了手術時間并提高手術質量，術后效果良好。近幾年來類似這樣的新聞與研究層出不窮，這充分體現了3D 打印在醫(yī)學領域中良好的應用前景。

在骨科產品方面，3D 打印的外科植入材料也逐步邁向了商品化和市場化。2007 年由意大利Adler Ortho 和 Lima-Lto 公司開發(fā)出的硬組織支架的生物 3D 打印髖臼杯通過了 CE 認證。2010 年美國 FDA 認證通過了 Exactech 公司的同類產品。

2009 年美國 AMT 公司采用 3D 打印生產的全鈦椎體融合器也通過了歐盟 CE 認證。2013 年，美國首個生物打印的顱骨植入物產品獲得 FDA 批準，這也是全球首個個性化的 3D 打印 PEEK 頭骨植入物。在此基礎上，2014 年美國 Oxford 公司獲得 FDA 批準 3D 打印頜面骨產品（510K 模式）[13]。另外據報道，2015 年 9 月由北醫(yī)三院和北京愛康宜城醫(yī)療器材股份有限公司共同合作研制的 3D 打印人體植入物——人工髖關節(jié)已經獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理總局的注冊批準，3D打印髖關節(jié)進入“量產階段”意味著我國 3D 打印植入物也邁入產品化的階段。

3D 打印技術在醫(yī)療科技創(chuàng)新中顯示了越來越重要的作用，在各種個性化定制植入性假體、假肢、種植牙等方面的研究與應用也越來越廣。那么，這種新型工藝制備的植入物的生物安全性評價研究也就越來越需要得到重視。

4、3D 打印鈦合金生物安全性研究

生物醫(yī)用材料的安全性主要體現在組織與材料之間的相互作用。生物醫(yī)用金屬材料要想達到植入器械的標準，必須要求植入人體以后所引起的反應處于一個可被接受的水平，，同時還不能引發(fā)材料的結構和性能發(fā)生質變。而人體和植入物之間的相互作用又主要體現在其生物相容性和生物功能性。所以在植入人體后植入物不應引起人體細胞、血液和器官發(fā)生過敏、炎癥及化學等不利反應，或是出現人體異物排斥反應。同時，還要求需要長期植入的植入物須具有良好的靜態(tài)力學性能，即足夠的強度、適宜的彈性模量、高度穩(wěn)定性、良好的耐腐蝕性與持久耐用性等 [14]?，F在鈦合金外科植入物在臨床上應用非常廣泛，生物相容性研究也相當成熟。所以關于 3D 打印的鈦合金制件的安全性主要集中在其生物力學功能上的安全性。

關于 3D 打印的金屬植入物在力學性能、耐腐蝕性及生物相容性等方面是否和傳統工藝的通用植入產品相當，合金植入物的部分靜態(tài)力學性能是否可以滿足臨床應用和國家標準，這些研究還在進行當中 [15]。現在已有研究發(fā)現，3D 打印的鈦合金植入物的部分靜態(tài)力學性能是可以滿足臨床需求的。鎖紅波 [16] 采用 EBM 技術制備Ti6Al4V 試樣進行直接拉伸和熱等靜壓后拉伸與硬度實驗，發(fā)現其強度均超過鍛件標準。研究人員用 SLM 技術制備的 Co-Cr-Mo 合金的耐腐蝕性和傳統工藝制備的合金相近 [17]，在模擬唾液環(huán)境中的離子溶出量 3D 打印的比傳統工藝合金要少 [18]。EOS 公司將 DMLS 技術制備的 Ti6Al4V產品通過合理后處理，發(fā)現其具有絲毫不弱于傳統鍛材的靜態(tài)力學性能和抗疲勞性能。研究人員 [19,20] 將 EBM 制備的多孔鈦合金椎間融合器植入山羊體內，在 羊頸椎融合模型中取得了很好地效果，骨 - 材料結合界面比 PEEK 融合器更佳。

臨床上，鈦合金的彈性模量以及其他力學性能與人體骨的性質不相匹配，這會導致植入體周圍骨組織出現“應力屏蔽”現象而引起骨質疏松，從而會出現骨吸收、植入體松動與脫落而失效的問題。為了降低鈦合金植入物的這一問題，多孔結構植入物進入研究者視線?，F在已有研究表明，3D 打印可以通過高精度調整植入物微觀結構來相應改變其彈性模量、力學性能，來實現與人體骨組織相匹配，在保證生理負荷適宜的基礎上進一步地提高生物力學功能 [21]。Li X[22] 人采用 EBM成型技術制造可控結構的 Ti6Al4V 植入體，掃描電鏡下發(fā)現內部空隙結構與理論設計一致，達到了 EBM 對 3D 打印制品結構的精準控制。通過力學性能測試顯示，在 60.1% 孔隙率下，相應抗壓強度是 163MPa，彈性模量是 14MPa，和人骨相近。進行體外細胞培養(yǎng)也發(fā)現有良好的細胞相容性。Parthasarathy J[23,24] 采用 EBM 技術通過設計參數優(yōu)化制備多孔支架，并評定其力學性能，發(fā)現所設計的多孔材料的生物力學在模擬植入的相容性和植入匹配上具備高度的優(yōu)越性。TaniguchiN[25] 將采用 SLM 制備的 300μm、600μm、900μm3 種孔隙率的多孔鈦植入兔子脛骨，研究孔隙率對骨長入的影響，結果發(fā)現 600μm 多孔結構下骨組織長入更好，生物相容性更佳。

從骨的生長角度來講，一種具有可調節(jié)孔隙率和孔徑的支架會更有利于人體內營養(yǎng)成分的傳遞和傳輸，還可以促進骨長入能力，增加植入物與骨床的結合，并延長假體的使用壽命，從而得到比實體結構鈦合金更好的醫(yī)療效果 [26]。近年來，多孔鈦合金逐步被認為是最理想的臨床新型硬組織修復與替換材料，3D 打印的具有各種微觀結構或貫通結構的鈦合金植入物的應用也開辟了新局面。

5、 當前存在的問題與展望

目前，3D 打印在外科植入和矯形器械產品的制備方面獲得了很大的研究進展與成就。然而，這項技術在生物醫(yī)藥領域還處于剛起步開發(fā)階段，要實現這項技術在臨床上的大規(guī)模廣泛應用還存在有許多挑戰(zhàn)。首先，材料、信息和控制技術的條件限制是 3D 打印發(fā)展的一大難點。3D 打印要求金屬粉末原料純度高、球形度好、粒徑小且分布窄、氧含量低、有良好的可塑性和流動性等優(yōu)點 [3]，而現在適合制作骨組織支架的一些金屬和陶瓷材料不能處理成適合 3D 打印的理想顆粒大小，并且其溫度控制、顆粒的熔合及黏結途徑等 均有待突破 [27]。目前最常用的是鈦合金粉末，其他材料還有很大局限性。3D 打印所需要的 CAD/CAPP/RP 配套軟件的一體化還需要進一步的改進和優(yōu)化。其次，3D 打印的精度、速度和效率還有待提高。打印效率遠不適應大規(guī)模生產，由于粉末原材料、制備工藝水平以及設備自身條件等因素的局限，使得目前 3D 打印還很難實現高精度一次成型，還需要后期處理進行優(yōu)化。所以，如何在保證 3D 打印制品高精度質量的基礎上實現快速制造也很重要。再者，研究的成本高、耗費大。

3D 打印的設備貴重，現階段打印材料來源單一且昂貴、引進先進工藝困難、日常維護費用高，以及現有知識產權保護機制難以適應產業(yè)未來發(fā)展，這都限制了 3D 打印產業(yè)鏈的發(fā)展與推廣。面對大勢，可順不可逆；面對機遇，可用不可廢。雖然現在 3D 打印的工藝技術還處于發(fā)展階段，但作為一項具有開創(chuàng)性意義的新興技術，3D 打印已滲入到臨床醫(yī)學應用的各個領域，其發(fā)展前景是毋庸置疑的。在我國 3D 打印的“髖關節(jié)”的首例注冊批準更是體現了國家對該技術的強烈重視。我國“十三五”期間，在生物醫(yī)用材料與組織修復替代、增材制造與激光制造等重要專項中都包含了 3D 打印醫(yī)用產品研發(fā)的課題，這也意味著未來中國的 3D 打印醫(yī)用產品將會有更多的發(fā)展和應用。現階段對 3D 打印領域的投入應該將著重點放在加強創(chuàng)新研發(fā)、技術引進和儲備上 [28]。相信在不久的將來，隨著材料技術、信息技術、控制技術的不斷優(yōu)化與提升，3D 打印技術會日益完善與成熟，在醫(yī)學領域給更多的患者帶來福音。

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